La Longevità secondo David Sinclair

Oggi voglio parlare del personaggio che è stato per me fondamentale nell’approcciarmi alle tematiche di BioHacking e BodyHacking: David Sinclair.

Ho conosciuto gli studi ed il lavoro di quest’uomo per caso: durante le mie corse lunghe domenicali, ormai da mesi, mi piace ascoltare vari podcast, quello di Joe Rogan in primis (https://www.joerogan.com/). Una domenica Spotify mi ha proposto l’episodio #1234, con ospite questo curioso professore australiano della Harvard Medical School di Boston, direttore del Centro di Ricerca Biologica sull’invecchiamento.

Sono rimasto veramente impressionato dai concetti espressi in questa intervista (e nelle successive – episodi #1349 e #1670), tanto da voler approfondire queste tematiche leggendo il libro “Lifespan – Why we age and why we don’t have to”.

Come potete immaginare, i temi trattati sono molteplici ed estremamente articolati (stiamo parlando di genetica avanzata e di processi metabolici complessi non completamente chiari neanche agli addetti ai lavori), ma voglio cercare di fare una rapida sintesi di quelli che credo siano gli argomenti più importanti e di come ognuno di noi può beneficiarne per BioHackerare il proprio corpo.

Il punto cardine della vision di Sinclair è il seguente: la vecchiaia è una malattia e possiamo combatterla esattamente come combattiamo da secoli le altre malattie che affliggono in genere umano.

Sinclair si spinge oltre, sostenendo che la vecchiaia è LA malattia: cancro, diabete, malattie cardiovascolari, malattie degenerative – il principale fattore di rischio di tutte le malattie che conosciamo è proprio la vecchiaia. Se togliamo la vecchiaia dall’equazione, la quasi totalità delle malattie scompare.

L’obiettivo del lavoro di Sinclair è, dunque, aumentare la Longevità, non solo intesa come mera durata della vita (lifespan), ma anche come qualità (healthspan)…. perchè, parliamoci chiaro, a nessuno interessa vivere fino a 110 anni passando gli ultimi 40 afflitto da molteplici malattie, magari bloccato in un letto.

Ma come è possibile sconfiggere la vecchiaia e, soprattutto, cos’è di preciso l’invecchiamento?

Secondo Sinclair, l’invecchiamento è una perdita di informazione, dovuta a danni che si accumulano a livello cellulare (danni causati dall’ambiente – tossine, radiazioni, ecc): se immaginiamo il nostro corredo genetico (DNA) come l’informazione presente su un DVD, l’invecchiamento è il danneggiamento della superficie in policarbonato del disco.

Il nostro corpo replica continuamente le nostre cellule e per farlo, utilizza le istruzioni contenute nel DNA per sintetizzare nuove molecole. A mano a mano che il tempo passa, queste istruzioni diventano sempre meno leggibili le cellule vengono codificate male, iniziano a funzionare in modo meno efficiente ed iniziamo a vedere gli effetti dell’invecchiamento.

L’idea dirompente qui è che le istruzioni sono ancora dove erano prima, nella parte più interna del DVD… è solo la superficie ad essere graffiata e a rendere la vita difficile ai processi di riparazione cellulare. Lucidando la superficie in policarbonato del disco potremmo invertire l’invecchiamento, tornando a rendere perfettamente leggibili le informazioni contenute nel DNA.

Come dovremmo fare, dunque, per “lucidare” la superficie del nostro DVD e, se non magari eliminare completamente, rallentare i processi di invecchiamento?

La chiave risiede nelle Sirtuine, o Proteine Sir2, in grado di regolare diversi processi di rigenerazione all’interno del corpo, tra cui la riparazione di genoma (DNA – le istruzioni contenute nel DVD) ed epigenoma (l’insieme dei processi che consentono di leggere e implementare le istruzioni contenute nel DNA – il lettore DVD).

Ciò che è emerso dagli studi di Sinclair e colleghi è che le sirtuine fanno parte di un circuito di sopravvivenza primordiale che si attiva in situazioni di crisi.

In altre parole, per fare in modo che le sirtuine funzionino al meglio e si mettano al lavoro per lucidare il nostro DVD, è necessario, in primis, sottoporre il proprio corpo a situazioni di stress. Lo stress, come abbiamo visto nell’articolo dedicato alla Mentalità di Crescita (https://bodyhacking.it/2023/07/la-mentalita-di-crescita-secondo-carol-dweck-alia-crum-david-yaeger/) ha un ruolo positivo nelle nostre vite.

Le fonti di stress che si sono dimostrate efficaci nell’attivare le sirtuine sono le seguenti:

DIGIUNARE: il digiuno e la restrizione calorica in generale sono uno dei principali stressors in grado di attivare il circuito di sopravvivenza di cui abbiamo parlato sopra. La letteratura scientifica è chiara: per vivere bene e a lungo bisogna mangiare il minimo indispensabile che ci consente di evitare la denutrizione/malnutrizione e bisogna, di tanto in tanto, soffrire la fame. Nel mondo occidentale siamo abituati ad avere accesso continuo al cibo (l’epidemia di sovrappeso, obesità e malattie metaboliche ne è la dimostrazione) e abbiamo interiorizzato l’idea che avere fame sia qualcosa di negativo. Beh, avere fame è positivo. Non è una sensazione da rifuggire, ma da ricercare se si vuole vivere in salute e a lungo. Ovviamente dato che stiamo parlando di stress, se ci abituiamo semplicemente a mangiare poco, dopo qualche settimana non avremo più fame e non percepiremo più questo stress. Il digiuno intermittente, in questo senso, è una soluzione migliore della semplice riduzione calorica, in quanto consente di minimizzare gli adattamenti allo stress e continuare a beneficiarne a lungo.
SUDARE: l’esercizio fisico, combinato alla restrizione calorica, è uno stressor fondamentale per segnalare al corpo una situazione di “crisi”. Sottolineo nuovamente – bisogna a tutti i costi evitare situazioni di denutrizione e/o malnutrizione; il bilancio calorico non deve mai essere basso al punto di portarci ad essere sottopeso. Rispettato questo semplice paletto, mangiare poco ed allenarsi tanto è la principale chiave in grado di attivare tutti i processi metabolici di rinnovamento cellulare.
IL FRONTE FREDDO: come per la fame, nel nostro mondo di comfort siamo ormai abituati a vivere in una situazione termoneutra, in cui il nostro corpo non deve fare alcuno sforzo per mantenersi alla temperatura ideale. Ciò che è ormai stato ampiamente dimostrato è che avere freddo (sul fronte caldo -saune/bagni turchi- la ricerca è più ambigua) migliora la salute del grasso bruno, aumentando l’attività mitocondriale e stimolando un corretto funzionamento delle sirtuine. Pensate che in uno studio è stato dimostrato che un’esposizione giornaliera ad una doccia fredda di soli 30 secondi è sufficiente a ridurre di quasi il 30% i giorni di malattia.

È interessante notare qual è uno degli effetti che hanno in comune le tre pratiche menzionate sopra: l’aumento di livelli di NAD+ nel corpo.

La Nicotinammide Adenina Dinucleotide (NAD+) è una molecola fondamentale per la respirazione cellulare… potremmo definirla come la moneta energetica delle cellule, è fondamentale nel Ciclo di Krebs ed è una molecola necessaria per il corretto funzionamento delle sirtuine.

I livelli di NAD+ nel corpo diminuiscono con l’età a ritmo esponenziale, a 40 anni, se non facciamo nulla per impedirlo, ci troveremo con circa il 50% dei livelli di NAD+ che avevamo da bambini, a 60 anni con solamente il 20%. Come abbiamo detto, la NAD+ svolge un ruolo cruciale nell’attività delle sirtuine; livelli bassi di NAD+ rappresentando un grosso collo di bottiglia per il nostro circuito di sopravvivenza.

Come abbiamo visto, quindi digiuno, sport e freddo sopra sono in grado di aumentare sensibilmente i livelli di Nicotinammide Adenina Dinucleotide; un passaggio però molto interessante dell’approccio di Sinclair è che i livelli di NAD+, longevità e salute possono essere aumentati non solo con queste pratiche, ma anche grazie all’assunzione di particolari molecole nella forma di integratori e/o farmaci.

Nello specifico Sinclair utilizza il seguente protocollo che, badate bene, non è un’alternativa a quanto abbiamo detto sopra, ma un acceleratore dei benefici:

NMN (1g la mattina): la Nicotinamide Mononucleotide (come la Nicotinamide Riboside) è un a forma di Vitamina B3 ed un precursore della NAD+. L’integrazione di questa molecola consente di ottimizzare i livelli di NAD+, migliorando drasticamente i processi cellulari e mitocondriali. Il suggerimento ormai diffuso, nelle comunità di BioHacking, è che tutti dovrebbero assumere una di queste molecole (o una combinazione di queste) a partire già dai 25-30 anni, per minimizzare in modo tempestivo il naturale calo di NAD+. Ho sperimentato personalmente questi prodotti e l’impatto sui livelli di energia è concreto ed immediato già dopo pochi giorni di assunzione. L’unica pecca del NMN è il prezzo molto elevato. La Nicotinamide Riboside è un’opzione meno costosa e, secondo alcuni studi, altrettanto efficace nell’incrementare i livelli di NAD+. La Vitamina B3 è l’opzione più economica per incrementare i propri livelli di NAD+, ma è anche quella meno efficace dato che la Niacina si trova naturalmente legata ad altre molecole che ne riducono in modo importante la biodisponibilità.
Resveratrolo (1g la mattina): il resveratrolo è la molecola responsabile della credenza che il vino faccia bene. Sfatiamo subito il mito – l’alcool va evitato sempre in quanto neurotossico e cancerogeno, punto. Assumere vino per il resveratrolo è come fumare tabacco conteggiandolo nelle porzioni di verdura giornaliera. Il resveratrolo è una fitotossina che si trova naturalmente in molte piante (tra cui la vite, nella buccia dell’uva). In vitro il resveratrolo ha mostrato spiccate proprietà antiossidanti, anti-infiammatorie, vasoprotettive e sirtuino-stimolanti. Sinclair sostiene che il Resveratrolo è l’acceleratore dell’attività delle Sirtuine, la NMN è la benzina. Purtroppo però, ad oggi, gli studi in vivo sono discordanti e non è chiaro se il gioco valga la candela: uno studio, in particolare, ha dimostrato la capacità del Resveratrolo di inibire gli adattamenti derivanti dall’allenamento aerobico. Personalmente ritengo che questo effetto collaterale sia sufficiente per giustificare un abbandono di questa molecola dal proprio protocollo di integrazione: il vo2max (la quantità massima di ossigeno che il nostro corpo è in grado di utilizzare durante attività aerobica ad alta intensità) è uno dei principali predittori di salute e longevità. Non ha senso assumere una sostanza dai benefici non confermati per avere un sicuro impatto negativo sul vo2max.
Metformina (800mg la sera): la metformina è un farmaco per il trattamento del diabete di tipo2 che necessita di prescrizione medica. Questa molecola consente di tenere sotto controllo la glicemia e ridurre i livelli di LDL. Gli studi hanno dimostrato che i diabetici di tipo2 trattati con la Metformina hanno incredibilmente una speranza di vita maggiore della popolazione non-diabetica. Chiaramente, in questo caso stiamo parlando di un farmaco con prescrizione, non privo di effetti collaterali e da non prendere alla leggera. Un’alternativa alla metformina potrebbe essere la Berberina, molecola venduta come integratore, che ha effetti simili, ma meno potenti. In entrambi i casi, il timing di assunzione di queste molecole è fondamentale, dato che impattano la glicemia: il rischio concreto, ancora una volta, è che si vada a diminuire il beneficio dell’allenamento, dato che avere la glicemia troppo bassa significa non potersi allenare in modo ottimale.
Vitamina D3 (4000-5000 UI): credo sia superfluo spendere parole sull’importanza di assumere questa vitamina, dato che la nostra vita moderna raramente ci porta ad esporci al sole a sufficienza. Interessante notare come la carenza di vitamina D sia stata riconosciuta come uno dei fattori di rischio per il Long Covid (https://www.hsr.it/news/2023/aprile/vitamina-d-long-covid) e, in alcuni studi, un fattore dall’impatto importante su sintomatologia ed esito della malattia (aperta polemica – alla faccia del “non uscite di casa” – chiusa polemica). Personalmente penso sia buona cosa integrarla sempre, assumendo un multivitaminico (che non dovrebbe comunque mai mancare) o, meglio ancora, in formulazione liquida (che garantisce una migliore biodisponibilità).
Vitamina K2 (180-360μg): fondamentale per la salute delle ossa, migliora la qualità della pelle e l’efficienza mitocondriale. anche questa la trovate generalmente nei multivitaminici.
Aspirina (80mg): Sinclair assume tutti i giorni aspirina a basso dosaggio. Uno studio del 2020 ha dimostrato che l’assunzione giornaliera di piccole dosi di acido acetilsalicilico riduce il rischio di cancro a fegato, stomaco, esofago, intestino e pancreas. Personalmente non sono un fan dei FANS (passatemi il gioco di parole) assunti a lungo termine, anche a basso dosaggio, dato l’elevato impatto che hanno su sistema digerente e microbioma intestinale.
Statine: Sinclair ha una storia familiare di colesterolo elevato ed assume statine a scopo preventivo da quando aveva 29 anni. Anche in questo caso, parliamo di farmaci con prescrizione. Ancor più che per la Metformina, la lista di possibili effetti collaterali delle statine è lunga; un 10-15% di chi assume statine riscontra problemi di estremo indolenzimento muscolare ed, sebbene molto rari, esistono casi di rabdomiolisi conseguente all’assunzione di questi farmaci.
ALA: l’acido alfa lipoico è un potente antiossidante, in grado anche di modulare la glicemia. Alcuni studi hanno mostrato un potenziale anti-aging, specialmente associato alla carnitina, ma la ricerca è poco solida sul tema. Sinclair, ad ogni modo, ha studiato a fondo questa molecola per ottenere il dottorato, quindi possiamo ipotizzare che assuma questa molecola a ragion veduta.
Coenzima Q10: anche questa molecola aiuta nella gestione della glicemia; inoltre è in grado di ridurre il rischio di infarto, ridurre i sintomi dell’ansia e di incrementare il benessere in generale, avendo l’effetto di un blando antidepressivo. L’assunzione di Statine può ridurre la presenza di Coenzima Q10 nell’organismo e questo è, probabilmente, il principale motivo per cui Sinclair integra questa molecola. Una nota di attenzione – la somministrazione di alte dosi di Coenzima Q10 a lungo termine nei topi ha portato a problematiche cognitive.
Spermidina (1mg la mattina): la ricerca su questa molecola non è particolarmente solida. Pare possa migliorare i processi di autofagia e rinnovamento cellulare, nonchè ridurre stress ossidativo e migliorare le funzionalità cellulari in genere. Sinclair ritiene questa molecola molto utile per stabilizzare l’epigenoma.
Quercitina e Fisetina (500mg+500mg la mattina): anche in questo caso, ci sono pochi studi a supporto. Sinclair ritiene possano migliorare l’apoptosi cellulare, aiutando il corpo a liberarsi delle cellule ormai malfunzionanti (dette cellule zombie).
TMG (500mg-1g): la Trimetil-glicina o Betaina è un amminoacido (glicina) con tre gruppi metilici. La metilazione è un processo fondamentale per la vita, necessario a dare ad ogni cellula del corpo una specifica identità. Invecchiando, la disponibilità di gruppi metilici nel corpo si riduce ed è buona cosa fornire molecole, come la Betaina, in grado di “donare” gruppi metilici, in particolare durante una integrazione con precursori della NAD+ (in quanto un eventuale eccesso di NAD+ richiede gruppi metilici per essere escreto nelle urine). La Betaina è una molecola in grado di ridurre marcatamente l’omocisteina. L’omocisteina elevata è un importante fattore di rischio cardiovascolare, quindi in questo senso la TMG è molto utile. L’altra faccia della medaglia è che può aumentare i livelli di colesterolo LDL, che è un altro fattore di rischio cardiovascolare quando assunta in dosi superiori ai 4g/giorno.
Omega3: Sinclair, in un’intervista, dichiara che alcune forme di Omega3 sono in grado di stimolare le Sirtuine. A parte ciò, gli omega3 hanno ampiamente dimostrato i benefici che portano ai livelli di infiammazione e sulla salute cardio-vascolare. Gli Omega3 hanno anche una blanda azione antidepressiva e sono, dunque, in grado di migliorare umore e benessere. In questo caso, l’intera comunità scientifica è ormai concorde nel raccomandarne l’assunzione di un minimo di 3g/giorno a tutti; questo integratore, come un buon multivitaminico, non dovrebbe mai mancare.

Voglio, ancora una volta, sottolineare che l’inizio di un nuovo piano di integrazione è sempre da ponderare attentamente, possibilmente con il consulto di un medico, e senza copiare a pappagallo quello che fanno i guru di turno. Uno dei principi del BioHacking è proprio quello di sperimentare in prima persona cosa ci porta beneficio e benessere, quindi non limitatevi a scopiazzare cosa fanno gli altri, ma studiate e informatevi.

Ci tengo, inoltre, a ribadire che la supplementazione delle molecole menzionate sopra NON è una alternativa a digiuno, sport e stress termico, ma può essere un efficace supporto per massimizzare gli effetti di queste pratiche.

Tornando a Sinclair, solo il tempo potrà dire se è davvero in procinto di trovare una chiave per sconfiggere quella che definisce l’unica vera malattia che noi tutti dovremmo impegnarci a combattere. Fino a pochi secoli fa era normale morire a 40 anni; oggi ci sentiamo fortunati se arriviamo a 80; è facile immaginare che tra qualche decennio la speranza di vita si allunghi ulteriormente. La speranza è che ad una maggiore lunghezza della vita si accompagni anche una maggiore qualità della stessa – in questo senso, le pratiche di Sinclair sono qualcosa di molto concreto che chiunque può iniziare ad applicare già da adesso.

Magari non arriverete a 120 anni, ma, gli studi in merito sono molto chiari, se applicherete con costanza le pratiche menzionate in questo articolo, a qualunque età arriverete, ci arriverete meglio!

Mattia